来源：onco前沿
白云山下四时春，花城广邀八方客。年中国肿瘤标志物学术大会暨第十四届肿瘤标志物青年科学家论坛(CCTB)于12月11-13日在花城广州隆重召开。为进一步了解中国肿瘤标志物学术大会，小编医院章必成教授为我们详细介绍“ctDNA与伴随诊断标志物/MDD论坛”会场，“肿瘤免疫治疗的biomarker”讲题的精彩内容。
章必成教授
医院光谷院区肿瘤科副主任，副主任医师，博士，硕士生导师国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会伴随诊断与治疗专家组副组长中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员《CSCOICIs相关的*性管理指南》编写组专家《CSCOICIs临床应用指南》编写组专家
Q1
虽然PD-L1是NCCN指南推荐等级最高的NSCLC免疫相关肿瘤标志物，但它仍然是不完美的biomarker。那么目前如何合理运用现有的biomarker才能更好的指导肺癌免疫治疗，未来又有哪些具有潜力的标志物呢？
章必成教授
肿瘤免疫治疗疗效的biomarker包括：（1）来自肿瘤细胞的biomarker，如PD-L1/外泌体PD-L1、TMB/新抗原、MSI-H/dMMR、KRAS、TP53、POLE/POLD、DDR、PBRM1、PTEN、EGFR/ALK、STK11、B2M和JAK1/2等；（2）来自肿瘤免疫微环境的biomarker，如T细胞功能状态、Teff、LIPI、HLA-Ⅰ多样性、PD-L1/L2和TILs等；（3）来自宿主免疫状态的biomarker，如肠道微生物群、胚系突变等；（4）临床特征如吸烟状态、贫血等。其中，PD-L1是NCCN指南推荐等级最高的NSCLC免疫治疗相关生物标志物，TMB对于NSCLC单药免疫治疗和双免联合治疗也有一定预测价值，此外，虽然MSI-H/dMMR对预测NSCLC免疫治疗疗效有一定价值，但富集人群太少。为了合理地运用现有的biomarker更好地指导肺癌免疫治疗，我建议：（1）尽量对患者同时进行多种biomarker的联合检测，如通过免疫组化检测PD-L1或/和MMR表达，通过NGS对基因突变、TMB和MSI进行检测；（2）尽量选择组织进行上述检测，若组织不够或不可及，可选择液态活检；（3）考虑到时空异质性等问题，可行重复、动态检测；（4）选择国内外批准或认可度高的抗体、试剂盒或平台进行检测。除了上述biomarker，未来还有以下标志物值得探索：肠道微生物群，HLA-I分子的多样性，特定T细胞亚群TCR的克隆性，HLA-I等位基因的杂合性缺失等。
Q2
免疫治疗特有的超进展现象一直是临床研究的焦点，目前研究同样发现了超进展现象的高危因素与高发人群，那么超进展的高危因素和高发人群有哪些呢？
章必成教授
年，Lahmar等在ESMO上发表了免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗89例晚期NSCLC的回顾性研究，9例在第一次评价疗效时即发生快速进展，进展速率超过了50%；在这9例患者中，只有1例患者在之后的随访中出现肿瘤回缩，另外8例被作者定义为超进展（HPD）。HPD并非免疫治疗特有的现象(化疗、手术、放疗和靶向)，但在免疫治疗中更常见。在NSCLC中，EGFR敏感突变阳性患者接受免疫治疗后容易出现HPD，多因素分析显示EGFR突变是HPD的原因之一。有研究表明，MDM2/4基因扩增的患者更易出现HPD，但亦有研究认为MDM2/4基因扩增与HPD无关。此外，老年、基线远处转移灶数目、头颈部鳞癌伴颈部淋巴结转移或是HPD的高危因素，但不同研究的结论不同，且都是小样本回顾性研究，故目前不能下结论。我认为，目前我们还没有找到超进展的高危因素和高发人群，但或可肯定的是，HPD是一种超级原发性耐药，而非严重的免疫相关不良反应（irAEs）。
Q3
肿瘤标志物除了能够指导临床诊断和治疗，同样能够预测irAEs的发生，目前irAEs潜在的预测生物标志物有哪些？未来的主要研究方向是什么？
章必成教授
irAEs预测标志物仍属探索阶段。可能潜在的标志物包括：（1）肿瘤微环境相关biomarker，如共表达抗原；（2）循环血相关biomarker，如T细胞组库、Tregs、嗜酸性粒细胞、细胞因子（IL-2、IL-17、IL-6等）、基因表达谱、血常规计数、自身抗体、白蛋白、HLA表型、microRNA、CTCs或ctDNA等；（3）靶器官相关biomarker，如肿瘤负荷、CTLA-4异位表达或18F-FDG甲状腺摄取等；（4）宿主相关biomarker，如肠道微生物群、自身免疫性疾病、药物剂量、ICIs使用顺序、ICIs种类或性别等。但是，这些biomarker的预测价值仍需进一步验证。irAEs预测标志物大多需要动态监测，建议选择多个标志物综合分析。液体活检可能是未来寻找irAEs预测标志物的主要方向。
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